O ile fabuła pozostała zasadniczo taka sama jak w oryginalnej grze, o tyle oprawa graficzna uległa imponującym zmianom. Po pierwsze, płynna grafika w stylu flash została zastąpiona 16-bitową grafiką typu SNES. Na początku może się wydawać, że nie jest to poprawa. W rzeczywistości nowy styl graficzny nadaje grze zupełnie nowy klimat. Gra działa płynniej, z prędkością 60 klatek na sekundę, zamiast pierwotnych 30 klatek na sekundę. Oprócz zmian graficznych, do poszczególnych etapów dodano także wiele nowych efektów. Na ostatnich etapach pojawia się teraz tajemnicza mgła, która nadaje tym etapom niesamowitą atmosferę.

Wraz z poprawkami graficznymi wprowadzono także ulepszenia w oprawie dźwiękowej Binding of Isaac: Rebirth. Ścieżka dźwiękowa w grze jest absolutnie rewelacyjna. Każda pojedyncza ścieżka dźwiękowa idealnie pasuje do nastroju i atmosfery danego etapu. Zwykle słucham własnej muzyki, gdy gram w gry wideo, ale ta gra jest wyjątkiem.