Ponieważ miasta są oparte na lokalizacjach na lub w pobliżu zachodniego wybrzeża Stanów Zjednoczonych, fabuła GTA:SA podąża za nią. Zamiast skupiać się na mafii, jak w poprzednich dwóch grach, GTA:SA opiera się na gangach ulicznych z początku lat 90-tych na zachodnim wybrzeżu. Młody chłopak o imieniu CJ (Carl Johnson) wraca do domu w Los Santos, ponieważ jego matka została zamordowana. CJ zostaje zgarnięty zaraz po opuszczeniu lotniska przez policję. policja, która przypina morderstwo kolegi policjanta na CJ i żąda, aby CJ zrobić co chcą, albo inaczej. CJ próbuje argumentować swoją sprawę, że jest czysty i został poza świata gangów, ale skorumpowani gliniarze może dbać o mniej i upuścić CJ, oczywiście po zabraniu wszystkich jego pieniędzy i Oczywiście po podjęciu wszystkie jego pieniądze i ubrania. Niechętnie CJ jest rzucony z powrotem do skorumpowanego i niebezpiecznego świata, który opuścił opuszczając Los Santos.  Aby przekonać swoich starych przyjaciół (a nawet jego brata, Sweet), że nadal ma to, co trzeba, aby przetrwać w ich trudnym świecie, CJ musi pomóc staremu gangowi odzyskać swój teren i wiarygodność.